Οστικές μεταστάσεις στον καρκίνο του πνεύμονα

Ψάχνοντας να βρω πληροφορίες για τις οστικές μεταστάσεις έπεσα πάνω σε αυτό το καλό άρθρο από το περιοδικό ΠΝΕΥΜΩΝ, είναι των πνευμονολόγων Ε. Δ. Μάναλη και Σ. Ε. Ορφανού. Το αρχείο περιέχει πληροφορίες για διάφορους τομείς και απομόνωσα όσα έχουν να κάνουν με τις οστικές μεταστάσεις στον καρκίνο του πνεύμονα, τη λειτουργία των οστεοβλαστών/οστεοκλαστών και τη λειτουργία των διφωσφωνικών. Να προσθέσω πως το άρθρο έχει ενδιαφέρον μόνο για όσους είναι κοντά σε αυτές τις περιπτώσεις/παθήσεις, αλλιώς είναι τελείως αδιάφορο.
"
Οι οστικές μεταστάσεις και οι σχετιζόμενες με αυτές επιπλοκές είναι αρκετά συχνές στους ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα. Υπολογίζεται οτι ποσοστό 30-40% των ασθενών αυτών εμφανίζει οστικές μεταστάσεις, κυρίως οστεολυτικού τύπου, με σημαντική νοσηρότητα
που περιλαμβάνει οστικά άλγη, παθολογικά κατάγματα, συμπίεση νευρικών ριζών, συμπίεση του νωτιαίου μυελού, νεοπλασματική διήθηση του μυελού των οστών και υπερασβεστιαιμία της κακοήθειας. Οι επιπλοκές αυτές είναι αποτέλεσμα αυξημένου οστικού μεταβολισμού, ειδικότερα αυξημένης οστικής απορρόφησης, με συνέπεια τη διαταραχή της οστικής δομής. Η κλασική αντιμετώπιση των οστικών μεταστάσεων και των επιπλοκών τους περιλαμβάνει κυρίως την ακτινοθεραπεία, τη χορήγηση ειδικών ραδιοϊσοτόπων, τις χειρουργικές επεμβάσεις, σε επιλεγμένες περιπτώσεις και την αναλγητική αγωγή.

Τα τελευταία χρόνια η χορήγηση των νεότερων αμινοδιφωσφωνικών αποδείχθηκε αποτελεσματική και καλά ανεκτή θεραπεία για την αντιμετώπιση των οστικών μεταστάσεων σε διάφορους τύπους κακοήθων νόσων, μεταξύ των οποίων και ο καρκίνος του πνεύμονα. Τα διφωσφωνικά αναστέλλουν την οστική απορρόφηση κυρίως προκαλώντας την αυξημένη απόπτωση των οστεοκλαστών, παρεμβαίνοντας στη δραστηριότητα βιολογικών μορίων απαραίτητων για την κυτταρική λειτουργία και επιβίωση, ενώ παράλληλα φαίνεται οτι διαθέτουν και άμεση αντινεοπλασματική δράση. Χορηγούνται συνήθως ενδοφλέβια κάθε 3-4 εβδομάδες, με διάρκεια έγχυσης που διαφέρει μεταξύ των διαφόρων φαρμάκων, ενώ τα από του στόματος χορηγούμενα διφωσφωνικά φαίνεται οτι έχουν μικρότερη βιοδιαθεσιμότητα και συνδέονται με μεγαλύτερη επίπτωση γαστρεντερικών παρενεργειών.

Οι συχνότερες παρενέργειες των διφωσφωνικών περιλαμβάνουν οστικά άλγη, ναυτία και έμετο, κεφαλαλγία, πυρετό, “σύνδρομο γρίπης”, αναιμία και νεφροτοξικότητα. Παρά το γεγονός οτι το συνολικό όφελος της θεραπείας με διφωσφωνικά δεν είναι εύκολο να εκτιμηθεί στους ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα, οι οποίοι συνήθως έχουν προσδόκιμο επιβίωσης μικρότερο των 6 μηνών τη διάγνωση των οστικών μεταστάσεων, σειρά μελετών έδειξαν σημαντική μείωση των σχετιζόμενων με το σκελετό συμβαμάτων (SREs), με εξαίρεση τη συμπίεση του νωτιαίου μυελού, καθυστέρηση της εμφάνισης του πρώτου σκελετικού συμβάματος και ουσιαστική βελτίωση του οστικού πόνου, καμμία όμως επίδραση στην επιβίωση. Συμπερασματικά, τα νεότερα διφωσφωνικά φαίνεται οτι έχουν ένα σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση της οστικής μεταστατικής νόσου σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα, ενώ βρίσκονται υπό διερεύνηση άλλες θεραπευτικές εφαρμογές τους, όπως η άμεση αντικαρκινική δράση και η πρόληψη των οστικών μεταστάσεων.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Οι ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα, ιδιαίτερα αυτοί με προχωρημένου σταδίου νόσο, εμφανίζουν οστικές μεταστάσεις σε ποσοστά που κυμαίνονται από 30% έως και 65%, με μέση συχνότητα μεταξύ 30 - 40%. Συνήθως πρόκειται για βλάβες οστεολυτικού τύπου, ενώ το αδενοκαρκίνωμα και το μικροκυτταρικό καρκίνωμα ενοχοποιούνται σπάνια για οστεοβλαστικού τύπου μεταστάσεις. Οι συχνότερες θέσεις των οστικών μεταστάσεων είναι η σπονδυλική στήλη, τα οστά της πυέλου, οι πλευρές και τα μηριαία, ενώ προσβάλλονται λιγότερο συχνά άλλα οστά όπως αυτά του κρανίου, η ωμοπλάτη κ.λπ. Ο παθογενετικός μηχανισμός των οστεολυτικού τύπου μεταστάσεων περιλαμβάνει τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ των καρκινικών κυττάρων και του μικροπεριβάλλοντος των οστών. Αν και ο μηχανισμός αυτός δεν έχει πλήρως αποσαφηνισθεί, φαίνεται οτι ουσίες που εκκρίνονται από τα καρκινικά κύτταρα, όπως η προσταγλανδίνη Ε, η ΙL-6 και κυρίως το σχετιζόμενο με την παραθορμόνη πεπτίδιο (PTHrP), δρουν διεγείροντας τους οστεοβλάστες για την παραγωγή του συνδετικού μορίου RANK-L (receptor activator of nuclear factor-κΒ ligand) και προάγοντας την απενεργοποίηση της οστεοπρωτογερίνης (OPG), παραγόντων με ανταγωνιστική δράση που ρυθμίζουν την ωρίμανση και τη διαφοροποίηση των οστεοκλαστών.

Οι οστεοκλάστες, μέσω ειδικών ενζύμων, αποδομούν τη μεσοκυττάρια οστική ουσία με απελευθέρωση ασβεστίου, φωσφόρου και προϊόντων διάσπασης του κολλαγόνου (υδροξυπυριδινολίνη, τελοπεπτίδια κ.α.). Η απορρόφηση από τους οστεοκλάστες και στη συνέχεια η επαναδόμηση του οστού από τους οστεοβλάστες, διαδικασίες αυστηρά αλληλεξαρτώμενες, βρίσκονται υπό τον έλεγχο σύνθετων μηχανισμών. Φυσιολογικά, η οστεοκλαστογένεση ενεργοποιείται από τη σύνδεση του RANK-L στον υποδοχέα RANK (receptor activator of nuclear factor-κB) στην επιφάνεια των προγονικών οστεοκλαστικών κυττάρων. Η οστεοπρωτογερίνη δεσμεύει το RANK-L και παρεμποδίζει τη σύνδεσή του με το RANK, αναστέλλοντας έτσι τη διαδικασία ωρίμανσης των πρώιμων οστεοκλαστών. Φαίνεται μάλιστα οτι η αυξημένη σχέση RANK-L/OPG αποτελεί σημαντικό δείκτη βαρύτητας των οστεολυτικών βλαβών. Τελικό αποτέλεσμα των διεργασιών αυτών είναι η απορρύθμιση των μηχανισμών της οστεοκλαστογένεσης, με αυξημένη παραγωγή και ενεργοποίηση των οστεοκλαστών και αυξημένη οστική απορρόφηση. Εξάλλου, η αυξημένη οστική απορρόφηση οδηγεί σε αυξημένη απελευθέρωση, από τα κύτταρα και τη μεσοκυττάρια ουσία του οστού, αυξητικών παραγόντων όπως ο μετατρεπτικός αυξητικός παράγοντας β (TGF- β), ο αυξητικός παράγοντας των ινοβλαστών (FGF), ο ινσουλινικός αυξητικός παράγοντας 1 (IGF1) κ.α, οι οποίοι διεγείρουν το πολλαπλασιασμό και τη λειτουργία των νεοπλασματικών μεταστατικών κυττάρων, γεγονός που με τη σειρά του οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή και έκκριση PTHrP και άλλων παραγόντων με συνέπεια την περαιτέρω αύξηση και ενεργοποίηση των οστεοκλαστών, εγκαθιστώντας έτσι έναν ανατροφοδοτούμενο φαύλο κύκλο.3-7 Στην όλη διαδικασία σημαντικός είναι ο ρόλος και άλλων παραγόντων, όπως η IL-3 με άμεση δράση στα προ-οστεοκλαστικά κύτταρα με τη μη αναστρέψιμη δέσμευση του RANK-L και την αναστολή της δράσης του TNF-α στη διαφοροποίηση των ώριμων οστεοκλαστών. Ακόμη, οι ιντερλευκίνες IL-1, IL-6, IL-11, IL-18, μόρια προσκόλλησης, οι παράγοντες νέκρωσης των όγκων TNF-α και TNF-β, ο αυξητικός παράγοντας των μακροφάγων (M-CSF), τα σχετιζόμενα με τον όγκο μακροφάγα και τέλος μεταλλοπρωτεϊνάσες της μεσοκυττάριας οστικής ουσίας.

Οι σημαντικότερες επιπλοκές των οστικών μεταστάσεων είναι ο οστικός πόνος, τα παθολογικά κατάγματα, η συμπίεση νευρικών ριζών, η συμπίεση του νωτιαίου μυελού και η υπερασβεστιαιμία της κακοήθειας (HCM). Ο οστικός πόνος αποτελεί τη συχνότερη επιπλοκή των οστικών μεταστάσεων, ενώ η συχνότητα των παθολογικών καταγμάτων ανέρχεται στο 35%, της ανάγκης ακτινοθεραπείας στο 68% και της υπερασβεστιαιμίας κυμαίνεται μεταξύ 5-10%, ιδιαίτερα στις περιπτώσεις πλακωδών καρκινωμάτων, γεγονός που συνδέεται με την αυξημένη παραγωγή του σχετιζόμενου με την παραθορμόνη πεπτιδίου (PTHrP). Πρόκειται για επιπλοκές με ιδιαίτερα σοβαρές επιπτώσεις στη δραστηριότητα και την ποιότητα ζωής των ασθενών και σημαντική επιβάρυνση των συστημάτων υγείας. Επιπλέον, η μέση διάρκεια επιβίωσης μετά την εμφάνιση του πρώτου σχετιζόμενου με το σκελετό συμβάματος (SRE), για τους ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα, φθάνει μόλις τους 4,1 μήνες. Η κλασική αντιμετώπιση των επιπλοκών της οστικής μεταστατικής νόσου στηρίζεται κυρίως στην εξωτερική ακτινοθεραπεία, τη χορήγηση ειδικών ραδιοφαρμάκων, τη χειρουργική αντιμετώπιση και την περιοχική ή συστηματική αναλγητική αγωγή. Η θέση της χημειοθεραπείας στις περιπτώσεις οστικής μεταστατικής νόσου δεν είναι σαφής. Γενικότερα, οι αντικειμενικές υφέσεις είναι μικρότερες από τις αναφερόμενες συστηματικές ανταποκρίσεις και εμφανίζουν μεγάλη διακύμανση.

Ο οστικός πόνος, που αποτελεί ιδιαίτερα βασανιστικό σύμπτωμα, είναι συνήθως εντοπισμένος και καλά περιγεγραμμένος, οφείλεται δε κυρίως στη φλεγμονή που αναπτύσσεται στην περιοχή της λυτικής βλάβης με απελευθέρωση προσταγλανδινών, βραδυκινίνης, ουσίας Ρ και ισταμίνης, στη διάταση του περιοστέου και λιγότερο συχνά σε παθολογικά κατάγματα. Η ακτινοθεραπεία είναι η μέθοδος εκλογής στις περιπτώσεις μονήρων μεταστάσεων. Για την αντιμετώπιση του πόνου φαίνεται οτι μια μονήρης δόση 8 Gy είναι συνήθως αποτελεσματική για τη βραχυπρόθεσμη ανακούφιση των ασθενών. Περίπου το 90% παρουσιάζει βελτίωση του πόνου και οι μισοί από τους ασθενείς αυτούς εμφανίζουν πλήρη ανταπόκριση. Τα ποσοστά ανταπόκρισης φαίνεται οτι συνδέονται, μεταξύ άλλων, με τον ιστολογικό τύπο του όγκου. Για το καρκίνο του πνεύμονα, τα αναφερόμενα ποσοστά είναι για το αδενοκαρκίνωμα, 72%, ενώ για το πλακώδες καρκίνωμα μόνο 40%. Γενικότερα, τα ποσοστά ανταπόκρισης κυμαίνονται από 75% έως και σχεδόν 100%, για πλήρεις και μερικές ανταποκρίσεις αντίστοιχα. Βελτίωση του πόνου παρατηρείται συνήθως εντός 48-72 ωρών, παρότι σε αρκετούς ασθενείς ουσιαστική ανακούφιση απαιτεί διάστημα 4 περίπου εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας. Η διάρκεια διατήρησης του αποτελέσματος φαίνεται να είναι μικρότερη από ό,τι με τις υψηλότερες κλασματοποιημένες δόσεις ακτινοθεραπείας, αν και πολλές μελέτες αναφέρουν συγκρίσιμα αποτελέσματα των δύο μεθόδων. Μονήρεις υψηλές δόσεις συνιστώνται συνήθως για την ακτινοβόληση περιοχών, όπου δεν περιλαμβάνονται ζωτικά όργανα, για την αποφυγή της πιθανότητας ακτινικής βλάβης και σε ασθενείς με μικρό προσδόκιμο επιβίωσης, συνήθως μικρότερο των 3 μηνών. Ο συνδυασμός τέλος, ακτινοθεραπείας και κορτικοστεροειδών εμφανίζει μεγαλύτερα ποσοστά ανταπόκρισης και μακρότερη διάρκεια διατήρησης του αποτελέσματος.

Στις περιπτώσεις πολλαπλών οστικών μεταστάσεων, η ημισωματική ακτινοβολία είναι αποτελεσματική στην ανακούφιση του πόνου, συνοδεύεται όμως από σημαντικές αιματολογικές και γαστρεντερικές επιπλοκές. Η χορήγηση μονήρους δόσης 6-10 Gy επιφέρει, μέσα σε 48 ώρες από τη θεραπεία, πλήρεις υφέσεις του πόνου σε ποσοστό μεγαλύτερο του 20% των ασθενών και μερική ύφεση στους υπόλοιπους. Η κλασματοποιημένη ημισωματική ακτινοβολία με δόσεις μεγαλύτερες των 17,5 Gy εμφανίζει υψηλότερα ποσοστά και διάρκεια ανταπόκρισης, με πλήρεις υφέσεις στο 80% περίπου των περιπτώσεων, έχει όμως βραδύτερη εμφάνιση του αποτελέσματος, συνήθως μία με δύο εβδομάδες, καθώς και σοβαρότερες παρενέργειες. Η ακτινοθεραπεία τέλος έχει καλά αποτελέσματα στις περιπτώσεις επαπειλούμενων καταγμάτων, ιδιαίτερα σπονδύλων και μακρών οστών, όπως και συμπληρωματικά μετά τη χειρουργική αποκατάσταση παθολογικών καταγμάτων. Η χορήγηση εφάπαξ ή σε επαναλαμβανόμενες δόσεις ειδικών ραδιοφαρμάκων σε ασθενείς με πολλαπλές οστικές μεταστάσεις, έχει ποσοστά βελτίωσης του οστικού πόνου περίπου 77-80%. 

Τα συχνότερα χρησιμοποιούμενα ραδιοφάρμακα είναι το Στρόντιο-89 (Sr-89), το Ρήνιο-186 (Re-186) και το Σαμάριο-153 (Sm-153). Σε ελληνική μελέτη, η χορήγηση (186)-Re-HEDP σε 24 ασθενείς με οστικές μεταστάσεις από καρκίνο του πνεύμονα, επέφερε σημαντική ανακούφιση του πόνου στους 23 ασθενείς, με βελτίωση της ποιότητας ζωής και μείωση της χρόνιας χρήσης οπιοειδών αναλγητικών σε ποσοστό 77% των περιπτώσεων. Για την ανακούφιση του οστικού πόνου έχει επίσης χρησιμοποιηθεί η καλσιτονίνη με αναφερόμενα ποσοστά ανταπόκρισης, για την ενέσιμη μορφή, περίπου 65%. Η συνεχής υποδόρια έγχυση υψηλών δόσεων καλσιτονίνης σολωμού, είχε ως αποτέλεσμα τη σταδιακή μείωση του πόνου, ενώ συνοδεύτηκε από σημαντική αύξηση των επιπέδων των β-ενδορφινών. Η χορήγηση καλσιτονίνης με ρινικούς ψεκασμούς είχε ποσοστά ανταπόκρισης 53,8%, με μείωση της χρήσης άλλων αναλγητικών και μείωση της μέσης διάρκειας του πόνου. Η τοπική έγχυση αιθανόλης ή φαινόλης, υπό ακτινολογική καθοδήγηση, σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται σε ψηλές δόσεις οπιοειδών ή σε περιπτώσεις που απαιτείται άμεση ανακούφιση του πόνου, είχε επίσης υψηλά ποσοστά ανταπόκρισης. Η διαδερμική εκτομή αλγογόνων οστικών εστιών με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων (RFA- radiofrequency ablation), σε επιλεγμένες περιπτώσεις ασθενών με ανθεκτικό πόνο, έχει επίσης καλά αποτελέσματα με βελτίωση των συμπτωμάτων και μείωση της χρήσης οπιοειδών αναλγητικών.

Στους ασθενείς με επαπειλούμενα ή με παθολογικά κατάγματα, συχνότερα των μηριαίων, αλλά και κνήμης, ισχίου και σπονδύλων, η χειρουργική αντιμετώπιση μπορεί να κριθεί αναγκαία. Τα ποσοστά ικανοποιητικού λειτουργικού αποτελέσματος, όσον αφορά στα κατάγματα των μακρών οστών, φθάνουν το ποσοστό των 80-85%, ενώ μακρόχρονη ανακούφιση από το πόνο επιτυγχάνεται σε όλους σχεδόν τους ασθενείς, με καλύτερα αποτελέσματα σε αυτούς με καλή λειτουργική κατάσταση πριν το κάταγμα και σε όσους η χειρουργική αντιμετώπιση συνδυάζεται με ακτινοθεραπεία. Αντενδείξεις για τη χειρουργική αποκατάσταση των παθολογικών καταγμάτων των μακρών οστών, που στο 80% αφορούν τα μηριαία, είναι το μικρότερο του ενός μηνός προσδόκιμο επιβίωσης και η κακή γενική κατάσταση του ασθενούς.

Στις περιπτώσεις συμπίεσης του νωτιαίου μυελού, που παρατηρείται περίπου στο 5% των ασθενών, θεραπεία εκλογής είναι ο συνδυασμός υψηλών δόσεων δεξαμεθαζόνης και ακτινοθεραπείας. Η χειρουργική αντιμετώπιση ενδείκνυται στις περιπτώσεις αστάθειας της σπονδυλικής στήλης, επιδείνωσης της νευρολογικής εικόνας, μη βελτιούμενου πόνου και σε αποτυχία των μη επεμβατικών μεθόδων. Τα αναφερόμενα ποσοστά επιτυχούς αντιμετώπισης φθάνουν το 88%, με ανακούφιση του πόνου και αποκατάσταση της ικανότητας βάδισης. Τα τελευταία χρόνια, η ανάπτυξη νεότερων και ισχυρότερων αμινοδιφωσφωνικών και η εισαγωγή τους στην αντιμετώπιση της οστικής μεταστατικής νόσου, πέρα από τη θεραπεία καλοήθων νόσων όπως η νόσος Paget και η οστεοπόρωση, είχε πολύ καλά αποτελέσματα, ιδιαίτερα για ορισμένες κακοήθεις νόσους όπως ο καρκίνος του μαστού, του προστάτη και το πολλαπλούν μυέλωμα. Επιπλέον, σχετικά πρόσφατες μελέτες, ανέδειξαν την αποτελεσματικότητα της χορήγησης των διφωσφωνικών στην αντιμετώπιση των οστικών μεταστάσεων σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα και άλλους συμπαγείς όγκους.

ΔΙΦΩΣΦΩΝΙΚΑ

Τα διφωσφωνικά αποτελούν συνθετικά παράγωγα του πυροφωσφωρικού οξέος, στη βασική χημική δομή του οποίου το οξυγόνο του δεσμού Ρ-Ο-Ρ έχει αντικατασταθεί από ένα άτομο άνθρακα (Ρ-C-Ρ). Η μοριακή αυτή μεταβολή, με την προσθήκη δύο πλάγιων αλυσίδων στο άτομο του άνθρακα, προσδίδει στο μόριο των διφωσφωνικών ανθεκτικότητα στη χημική και ενζυμική διάσπαση, βραδύτερο μεταβολισμό και μεγαλύτερη ημιπερίοδο ζωής, ενώ η χημική συγγένεια για το ασβέστιο αυξάνεται ακόμη περισσότερο όταν μια από τις πλευρικές αυτές αλυσίδες είναι υδροξύλιο (-ΟΗ) ή αμίνη (-ΝΗ2). Στη βασική λοιπόν μοριακή δομή των διφωσφωνικών, οπου δύο φωσφωρικές ομάδες συνδέονται με φωσφωαιθερικούς δεσμούς με ένα κεντρικό άτομο άνθρακα (Ρ-C-Ρ), ενώνονται συνολικά οκτώ πλευρικές αλυσίδες. Οι έξι από αυτές καταλαμβάνονται από υδροξύλια και οξυγόνο, ενώ οι δύο (R1 και R2) ενώνονται με το άτομο του άνθρακα. Η πλευρική αλυσίδα R1 είναι υπεύθυνη για τη χημική συγγένεια με το ασβέστιο, ενώ η R2 που διαφέρει στα διάφορα διφωσφωνικά καθορίζει την αντιαπορροφητική τους ισχύ. Ανάλογα με τη δομή της πλευρικής αλυσίδας R2, τα διφωσφωνικά διακρίνονται σε δύο μεγάλες κατηγορίες:

- Μη-αζωτούχα διφωσφωνικά (πρώτης γενιάς) όπως ετιδρονάτη, κλοδρονάτη, τιλουνδρονάτη και άλλα, των οποίων οι πλευρικές αλυσίδες δεν περιέχουν άζωτο. 

- Αζωτούχα διφωσφωνικά (δεύτερης και τρίτης γενιάς) όπως η αλενδρονάτη, η παμιδρονάτη και τα νεότερα ιβανδρονικό οξύ και ζολενδρονικό οξύ, που φέρουν στην πλευρική αλυσίδα αμινικές ομάδες (αμινοδιφωσφωνικά).

Τα διφωσφωνικά απορροφώνται από το λεπτό έντερο σε ιδιαίτερα μικρό ποσοστό, της τάξεως του 5-10%, ενώ η λήψη τροφής που περιέχει ασβέστιο και άλλα δισθενή ιόντα (γαλακτοκομικά, καφές κ.α.) μειώνουν σημαντικά την απορρόφησή τους. Απεκκρίνονται σχεδόν αμετάβλητα, αποκλειστικά στα ούρα και η νεφρική κάθαρσή τους είναι περίπου 50%. Λόγω της σημαντικής πρωτεϊνικής δέσμευσης, δυνατόν η νεφρική κάθαρση των διφωσφωνικών να υπερβαίνει τη σπειραματική διήθηση λόγω σωληναριακής απέκκρισης. Η ποσότητα των αποβαλλόμενων διφωσφωνικών στα ούρα κυμαίνεται μεταξύ 40 και 80%, ενώ το υπόλοιπο δεσμεύεται στο επίπεδο των οστών, η δε κατακράτηση στα οστά αυξάνεται σημαντικά στις περιπτώσεις εστιακών οστικών βλαβών, όπως στη μεταστατική οστική νόσο.Οι σημαντικότερες βιολογικές δράσεις των διφωσφωνικών είναι η αναστολή της σκελετικής και εξωσκελετικής ασβεστοποίησης και η παρεμπόδιση της οστικής απορρόφησης που προκαλείται από τους οστεοκλάστες. Ο οστεοτροπισμός των διφωσφωνικών οφείλεται στην υψηλή ικανότητά τους να συνδέονται με το ασβέστιο. Στα οστά, τα διφωσφωνικά ενώνονται ισχυρά με τους κρυστάλλους υδροξυαπατίτη, οπου μπορούν να παραμείνουν για μεγάλο διάστημα λόγω της ανθεκτικότητάς τους στην ενζυμική διάσπαση από τις πυροφωσφατάσες. Κατά τη διεργασία της οστικής απορρόφησης, τα διφωσφωνικά απελευθερώνονται και στη συνέχεια με ενδοκύττωση προσλαμβάνονται από τους οστεοκλάστες. Να σημειωθεί οτι, προκειμένου να επιτευχθεί σταθερή μείωση της οστικής απορρόφησης στο επίπεδο των οστεολυτικών βλαβών, είναι απαραίτητη η συνεχής χορήγηση των διφωσφωνικών.

......

Σε εξωκυτταρικό επίπεδο, τα διφωσφωνικά φαίνεται οτι προάγουν την παραγωγή οστεοπρωτογερίνης από τους οστεοβλάστες της με ανασταλτική δράση στους οστεοκλάστες. Ακόμη, ελέγχουν το πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των οστεοβλαστών, αναστέλλουν την απόπτωσή τους και ρυθμίζουν την παραγωγή πρωτεϊνών της μεσοκυττάριας ουσίας από τους οστεοβλάστες όπως επίσης την παραγωγή και την έκκριση αυξητικών παραγόντων και κυτοκινών. Πιθανότατα, τέλος, τα αμινοδιφωσφωνικά διαθέτουν και άμεση αντινεοπλασματική δράση, παρεμποδίζοντας την κυτταρική προσκόλληση, τη διήθηση της μεσοκυττάριας ουσίας, την έκκριση μεταλλοπρωτεασών, καθώς και τον πολλαπλασιασμό και τη βιωσιμότητα των καρκινικών κυττάρων μέσω ενεργοποίησης της απόπτωσης. Πράγματι τα αμινοδιφωσφωνικά, πέρα από τη μείωση του μεγέθους και του αριθμού των οστεολυτικών βλαβών, φαίνεται οτι μειώνουν το ογκικό φορτίο και τα επίπεδα των καρκινικών δεικτών, ως αποτέλεσμα αυξημένης απόπτωσης των καρκινικών κυττάρων, ενώ παράλληλα, διαθέτουν αντιμεταστατικές και αντιαγγειογενετικές ιδιότητες. Αντικείμενο έρευνας, επιπλέον, είναι η συνεργιστική τους δράση με πολλούς κυτταροτοξικούς παράγοντες όπως οι ταξάνες, η επιρουβικίνη κ.α.

Συνοπτικά, οι βασικές δράσεις των αμινοδιφωσφωνικών περιλαμβάνουν: αναστολή της ωρίμανσης των προοστεοκλαστών, καταστολή της λειτουργίας και μείωση της επιβίωσης των ώριμων οστεοκλαστών, μείωση της παραγωγής κυτταροκινών από τα μυελωματικά κύτταρα και τέλος αναστολή της προσκόλλησης και διήθησης των νεοπλασματικών κυττάρων στη μεσοκυττάρια οστική ουσία. Η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας με διφωσφωνικά στηρίζεται κυρίως στην εκτίμηση των επιδράσεών της στην επίπτωση των σχετιζόμενων με το σκελετό συμβαμάτων (SREs) ή σκελετικών επεισοδίων (παθολογικών καταγμάτων, ανάγκης ακτινοθεραπευτικής ή/και χειρουργικής αντιμετώπισης των επιπλοκών των οστικών μεταστάσεων, της συμπίεσης του νωτιαίου μυελού και τέλος της υπερασβεσταιμίας της κακοήθειας). Οι συχνότερα χρησιμοποιούμενοι δείκτες είναι η ποσοστιαία αναλογία των ασθενών με τουλάχιστον ένα σκελετικό επεισόδιο, ο χρόνος εμφάνισης πρώτου σκελετικού επεισοδίου, ο δείκτης σκελετικής νοσηρότητας (SMR-Skeletal Morbidity Rate: αριθμός SREs/ασθενή/έτος) και τέλος ο δείκτης σκελετικής νοσηρότητας εντός μιας περιόδου (SMPR-Skeletal Morbidity Period Rate: αριθμός SREs στη διάρκεια μιας συγκεκριμένης χρονικής περιόδου).



........
Αυξημένα επίπεδα ούρων ανευρέθηκαν σε ασθενείς με αρνητικό σπινθηρογράφημα οστών, οι οποίοι εμφάνισαν στη συνέχεια οστικές μεταστάσεις, γεγονός που αποδίδεται στην παρουσία μόλις αρχόμενων οστικών βλαβών ή μικρομεταστάσεων. Βρέθηκε ακόμη οτι ασθενείς με αυξημένα επίπεδα Ntx εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο οστικών επιπλοκών, προόδου της νόσου και θανάτου, με θετική προβλεψιμότητα εξέλιξης της οστικής νόσου ανερχόμενη σε 71%. Ακόμη, η χορήγηση διφωσφωνικών, ιδιαίτερα του ζολενδρονικού οξέος, φαίνεται να μειώνει σημαντικά τα επίπεδα του Ntx και άλλων δεικτών οστικής απορρόφησης.

Οι τρέχουσες ενδείξεις των διφωσφωνικών, όσον αφορά στην αντιμετώπιση της οστικής μεταστατικής νόσου, περιλαμβάνουν:
- θεραπεία του μεταστατικού οστικού άλγους
- μείωση της επίπτωσης των σκελετικών επιπλοκών των οστικών μεταστάσεων και
- θεραπεία της υπερασβεστιαιμίας της κακοήθειας.

Σημαντικός αριθμός μελετών, πολλές από τις οποίες περιλαμβάνουν ασθενείς με οστικές μεταστάσεις από καρκίνο του πνεύμονα, έχει αναδείξει σαφή μείωση της επίπτωσης SREs με τη χρήση των νεότερων αμινοδιφωσφωνικών, όπως μείωση των παθολογικών καταγμάτων και της ανάγκης  ακτινοθεραπείας, μείωση της επίπτωσης υπερασβεστιαιμίας (HCM) και ουσιαστική βελτίωση του οστικού πόνου, καμμία όμως επίπτωση στη χειρουργική αντιμετώπιση παθολογικών καταγμάτων και στη συμπίεση του νωτιαίου μυελού, όπως και καμμία επίπτωση στην επιβίωση.

ΤΑ ΔΙΦΩΣΦΩΝΙΚΑ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ

Η εκτίμηση της αποτελεσματικότητας των αμινοδιφωσφωνικών στην αντιμετώπιση της οστικής μεταστατικής νόσου σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα παρουσιάζει αρκετές δυσχέρειες, κυρίως λόγω του μικρού προσδόκιμου επιβίωσης των ασθενών αυτών, που συνήθως, μετά τη διάγνωση των οστικών μεταστάσεων, δεν υπερβαίνει τους 6-9 μήνες. Παρά το γεγονός αυτό, τα τελευταία χρόνια πολλές μελέτες έδειξαν οτι η χορήγηση αμινοδιφωσφωνικών επιφέρει, και σε αυτούς τους ασθενείς, σημαντικό όφελος με ανακούφιση του οστικού πόνου, μείωση της επίπτωσης SREs και παράταση του χρονικού διαστήματος μέχρι την εμφάνιση πρώτου SRE, με ουσιαστική βελτίωση της δραστηριότητας και της ποιότητας ζωής. Τα συχνότερα χρησιμοποιούμενα αμινοδιφωσφωνικά στην αντιμετώπιση της οστικής μεταστατικής νόσου στους ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα είναι:

- Δινατριούχος παμιδρονάτη: συνήθης δόση 90 mg σε ενδοφλέβια έγχυση 2 ωρών κάθε 3 - 4 εβδομάδες.
- Ζολενδρονικό οξύ: συνήθης δόση 4 mg σε ενδοφλέβια έγχυση 15 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες.
- Ιβανδρονικό οξύ: συνήθης δόση 6 mg ενδοφλεβίως σε έγχυση 1 - 2 ωρών κάθε 3 - 4 εβδομάδες και από του στόματος σε δόση 50 mg καθημερινά.

Η παμιδρονάτη, σε σειρά μελετών, έδειξε καλά αποτελέσματα στην ανακούφιση του οστικού πόνου, ιδιαίτερα συνδυαζόμενη με ακτινοθεραπεία. Όπως αναφέρουν οι PA Kvale et al,14 τα ποσοστά ανταπόκρισης φθάνουν το ποσοστό του 92% με το συνδυασμό παμιδρονάτης και ακτινοθεραπείας, έναντι 83% της ακτινοθεραπείας μόνο, 85% της παμιδρονάτης μόνο και 87% του συνδυασμού παμιδρονάτης και χημειοθεραπείας. Εξίσου καλά αποτελέσματα έδειξε και στην αντιμετώπιση της υπερασβεστιαιμίας της κακοήθειας, με ποσοστά ανταπόκρισης 80-94% των ασθενών προκειμένου περί δόσης 1,5 mg/Kg. Γενικότερα, οι συνιστώμενες δόσεις για την παμιδρονάτη κυμαίνονται μεταξύ 60 mg και 90 mg, ανάλογα με τα αρχικά επίπεδα του ασβεστίου αίματος.

Το ιβανδρονικό οξύ, που προέρχεται από την προσθήκη στο μόριο της παμιδρονάτης μιας μεθυλπενθυλικής ομάδας με αποτέλεσμα την αύξηση της αντιαπορροφητικής του ισχύος, έχει επίσης χρησιμοποιηθεί με καλά θεραπευτικά αποτελέσματα για την ανακούφιση του οστικού πόνου και σε περιπτώσεις υπερασβεστιαιμίας της κακοήθειας. Η χορήγηση 4 mg, σε δίωρη έγχυση, επί 4 μέρες (συνολική δόση 16 mg) είχε σαν αποτέλεσμα τη σημαντική βελτίωση του πόνου μέσα σε 7 μέρες από την έναρξη της θεραπείας, καθώς και τη βελτίωση των τιμών πυριδινολίνης και δεοξυπυριδινολίνης ούρων. Ικανοποιητικά ήταν και τα αποτελέσματα της από του στόματος χορήγησης του ιβανδρονικού οξέος, που συνοδεύονταν από αξιόλογη μείωση των δεικτών οστικού μεταβολισμού, αλλά και σημαντικές παρενέργειες από το γαστρεντερικό, ιδιαίτερα όταν συνδυαζόταν με μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη. Η χορήγηση ιβανδρονικού οξέος ήταν επίσης αποτελεσματική στη θεραπεία της υπερασβεστιαιμίας της κακοήθειας.


Συγκριτική μελέτη παμιδρονάτης και ιβανδρονικού οξέος έδειξε παρόμοια ποσοστά ανταπόκρισης (75,8% και 76,5% αντίστοιχα), όμως η μέση διάρκεια διατήρησης φυσιολογικών επιπέδων ασβεστίου αίματος μετά την αρχική ανταπόκριση, ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στην ομάδα του ιβανδρονικού οξέος (14 μέρες έναντι 4 ημερών με την παμιδρονάτη). Σε άλλη μελέτη, τα ποσοστά ανταπόκρισης ήταν 77% μέσα σε πέντε μέρες από τη θεραπεία, με διατήρηση του αποτελέσματος επιδιάστημα μεγαλύτερο των 36 ημερών και χαμηλό ποσοστό παρενεργειών, κυρίως πυρετό, ναυτία και θρομβοκυτταροπενία. Εξίσου καλά αποτελέσματα έδειξε ελληνική μελέτη, με τη χορήγηση του φαρμάκου σε δόση 4 mg σε τριαντάλεπτη ενδοφλέβια έγχυση κάθε 3 ή 4 εβδομάδες σε 29 ασθενείς (18 με NSCLC και 11 με SCLC), με μείωση των επιπέδων ασβεστίου αίματος και αλκαλικής φωσφατάσης και χωρίς αξιόλογες παρενέργειες.

Το ζολενδρονικό οξύ είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικό στην αντιμετώπιση του οστικού πόνου και της υπερασβεστιαιμίας της κακοήθειας, ενώ φαίνεται οτι είναι το μόνο νεότερης γενιάς διφωσφωνικό με καλά αποτελέσματα στη μείωση της επίπτωσης SREs και την παράταση του χρόνου εμφάνισης πρώτου SRE σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα.

Αντικαρκινική Δράση των Αμινοδιφωσφωνικών

Σε πολλές μελέτες, in vitro και in vivo, υποστηρίζεται οτι τα αμινοδιφωσφωνικά έχουν άμεση αντικαρκινική δράση. Η δράση αυτή φαίνεται να συνδέεται με τη μείωση του πολλαπλασιασμού και της βιωσιμότητας των καρκινικών κυττάρων και την αυξημένη απόπτωσή τους, καθώς και με τη μειωμένη ικανότητα προσκόλλησης και διήθησης των νεοπλασματικών κυττάρων και τη μείωση της έκκρισης μεταλλοπρωτεϊνασών, ιδιοτήτων που συνδέονται με τη μεταστατική ικανότητα των όγκων. Σε κυτταρικές σειρές διάφορων τύπων καρκίνου, ανάμεσα στους οποίους και ο καρκίνος του πνεύμονα, το ζολενδρονικό οξύ είχε ανασταλτική δράση, ενώ παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν και με το ιβανδρονικό οξύ. Επιπλέον, φαίνεται οτι τα αμινοδιφωσφωνικά διαθέτουν αντι-αγγειογενετική δράση, παρεμποδίζοντας παράγοντες που προάγουν τη νεοαγγειογένεση, όπως ο αυξητικός παράγοντας των ινοβλαστών κ.α. Παρόμοια αποτελέσματα, σε πειραματόζωα, αναφέρονται επίσης με το νεότερο διφωσφωνικό μινοδρονάτη (ΥΜ 529), με ανασταλτική δράση σε οστεολυτικές μεταστατικές βλάβες από μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Η μινοδρονάτη, σε συνδυασμό με ετοποσίδη, είχαν αυξημένο θεραπευτικό αποτέλεσμα με δράση τόσο σε οστικές όσο και σε σπλαχνικές μεταστάσεις από
μικροκυτταρικό καρκίνωμα, με σημαντική παράταση της επιβίωσης.

Συνεργική δράση των αμινοδιφωσφωνικών αναφέρεται επίσης και με αρκετούς άλλους κυτταροτοξικούς παράγοντες όπως οι ταξάνες (πακλιταξέλη και ταξοτέρη), η επιρουβικίνη, η κυκλοφωσφαμίδη, το imatinib (Glivec) κ.α.

Ανεπιθύμητες Ενέργειες

Ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας με διφωσφωνικά εμφανίζονται στο ένα τρίτο περίπου των ασθενών. Περιλαμβάνουν κυρίως οστικό πόνο, ναυτία και έμετο, ανορεξία, κόπωση και αναιμία. Μπορεί ακόμη να παρατηρηθούν “σύνδρομο γρίπης” (στο 9% των ασθενών), πυρετός, κεφαλαλγία, ζάλη, επιγαστραλγία, διάρροια ή δυσκοιλιότητα, οίδημα κάτω άκρων, επιπεφυκίτιδα, αντιδράσεις υπερευαισθησίας, κνησμός κ.α. Ο βήχας και η δύσπνοια είναι γενικότερα ασυνήθεις, αν και σε μια μελέτη που περιελάμβανε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα, η δύσπνοια αναφέρεται ανάμεσα στις συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι σημαντικότερες εργαστηριακές διαταραχές είναι η υποφωσφαταιμία, η αύξηση της ουρίας και της κρεατινίνης και η υπασβεστιαιμία. Μια ιδιαίτερα σημαντική παρενέργεια των διφωσφωνικών είναι η νεφρική προσβολή, κυρίως με τη μορφή της οξείας σωληναριακής νέκρωσης και της εστιακής σπειραματοσκλήρυνσης που, σπάνια, μπορεί να οδηγήσουν σε οξεία νεφρική ανεπάρκεια."